V Resident Evil 6 se mísí akce s hororem, v němž půjde o přežití za každou cenu. Jedná se o ten zatím nejambicióznější, nejvíce pohlcující a na zajímavé prvky nejbohatší titul série, který slibuje, že se stane zážitkem roku v žánru dramatického hororu. Poprvé v rámci série se v Resident Evilu 6 spojí oblíbení hrdinové Leon a Chris, aby společně čelili hrozbě, která nemá obdoby. K nim se připojí nové postavy, z nichž každá bude mít svůj vlastní unikátní pohled na okolní dění i způsob, jakým se zapojí do neúprosného hororového zážitku, odehrávajícího se v globálním měřítku.

Od incidentu v Raccoon City uplynulo deset let a prezident Spojených států se rozhodl odhalit pravdu o tom, co se tehdy odehrálo, neboť doufá, že to pomůže snížit současný nárůst bioterorismu. Po prezidentově boku hodlá stát jeho osobní přítel Leon S. Kennedy, jenž patří k těm, kdo přežili událost v Raccoon City, ovšem když se místo, kde má k oznámení dojít, stane terčem bioteroristického útoku, je Leon nucen postavit se tváří v tvář prezidentovi přeměněnému k nepoznání, a učinit své zatím nejtěžší rozhodnutí. Ve stejnou dobu doráží člen Aliance pro zajištění bezpečí před bioterorismem (Bioterrorism Security Assessment Alliance) Chris Redfield do Číny, která je také ohrožena bioteroristickým útokem. Protože žádná země se před těmito útoky a následnými epidemiemi nemůže cítit v bezpečí, sjednotí populaci celého světa obecný strach z toho, že nezbývá už žádná naděje.