Děj se odehrává v roce 2004, což je 6 let po událostech z titulu Resident Evil 2. Během oněch 6 let se vládě podařilo zničit ďábelskou organizaci Umbrella, která stálá za veškerým zlem v podobě biologického T-viru. Hlavním hrdinou Resident Evil 4 je vládní agent Leon Kennedy (ústřední postava právě Resident Evil 2), který byl vyslán na misi do Evropy, aby zde zachránil dceru Presidenta USA, jež byla unesena neznámou organizací. Jednoduchá zápletka se však hned po příjezdu na místo akce začne pořádně dramatizovat a hráči se mohou těšit na řadu strašných překvapení. Resident Evil 4 nabízí jedno z nejlepších grafických zpracování. Nejde však pouze o detailní grafiku. Důležitou roli hraje také vysoce interaktivní herní prostředí, použitelná 3rd person kamera, intuitivní ovládání a dynamický hudební doprovod podporující fantasticky dramatickou hororovou atmosféru.